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券商基金脊索瘤的基因组学研究进展

2020-06-24 杨涛 花玮

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脊索瘤是一种罕见的原发于颅底、脊柱和骶骨的恶性肿瘤,其长期生存率较低,神经功能预后较差。

美国纽约西奈山Icahn医学院医学中心神经外科的Corey M. Gill等通过文献综述描述脊索瘤的基因组学研究进展和治疗前景,结果发表于2020年2月《Neurosurgery》在线。


——摘自文章章节


【Ref: Gill CM, et al. Neurosurgery. 2020 Feb 1;86(2):E118-E123. doi: 10.1093/neuros/nyz342.】


研究背景



脊索瘤是一种罕见的原发于颅底、脊柱和骶骨的恶性肿瘤,其长期生存率较低,神经功能预后较差。在调整年龄后,脊索瘤的发病率为0.08/10万。脊索瘤的发生部位,32%在颅底,32.8%在脊柱和29.2%位于骶骨。肿瘤位置涉及重要神经结构,影响手术切除范围,而且脊索瘤对放、化疗不敏感,造成患者存活率低,复发率高的后果;5年和10年的存活率约为67.6%和39.9%;复发后手术或再放疗的效果有限。新近的研究聚焦于基因组、外显子组、转录组和蛋白质组测序来评估脊索瘤的突变情况。基因组学和免疫疗法的进展可能提供新的治疗方案。美国纽约西奈山Icahn医学院医学中心神经外科的Corey M. Gill等通过文献综述描述脊索瘤的基因组学研究进展和治疗前景,结果发表于2020年2月《Neurosurgery》在线。


研究结果



1.在脊索瘤进化过程中,鼠短尾突变体表型(Brachyury)是早期出现的突变。Brachyury基因位于6q27号染色体,是上皮细胞分化中胚层时必需的一种T-box转录因子,也是脊索瘤形成的关键调节因子。2006年研究发现,53个脊索瘤样本均表达Brachyury,并且能将脊索瘤与软骨肉瘤区分开来。以后,发现Brachyury是4个家族性脊索瘤的主要易感基因,每个家族的脊索瘤病例≥3例。Brachyury是参与肿瘤发生的转录网络主要调控因子,可以直接转录激活yes相关蛋白(YAP), YAP是Hippo通路的效应体。Brachyury高表达样本的PI3K/Akt通路基因表达也上调。在脊索瘤中,由Brachyury介导的胚胎发生调节因子与已经建立的癌症通路之间存在冲突。Brachyury内单核苷酸多态性rs2305089(SNP rs2305089)增加散发脊索瘤和家族性脊索瘤的风险。有SNP rs2305089变异患者与无SNP rs2305089变异者相比,生存期显著提高(中位生存期7.6年比3.8年)。


一项评估酵母Brachyury疫苗GI-6301治疗7例晚期脊索瘤的I期试验提示, 1例有部分反应,1例病情稳定,3例在141天出现进展;说明晚期脊索瘤对疫苗的安全性和相应的免疫应答。评估改良安卡拉牛痘病载体疫苗安全性的I期第二阶段试验发现,该疫苗在38例晚期脊索瘤患者中表达Brachyury、B7.1、ICAM-1和LFA-3 转基因;在所有剂量水平均可见T细胞反应。


2.脊索瘤的基因组和外显子组变异:对104例脊索瘤全面的基因学组评估发现,27%反复出现Brachyury体细胞复制;17%样本的染色质建模基因,包括ARID1A、PBRM1和SETD2发生改变;16% PI3K信号通路基因,包括PIK3CA、PIK3R1和PTEN的突变。在10%样本中反复发现LYST改变,表明脊索瘤可能存在一种新的癌症基因。作者指出,45.2%肿瘤没有可信的驱动变异,表明还存在基因组和外显子组的变异以外的因素促成脊索瘤发生,因此可能需要多平台分析脊索瘤的发生机制,包括表观遗传变化。在编码外显子区之外的基因组有股票配资 启动子区。端粒酶逆转录酶(TERT)启动子区在肿瘤中可发生突变,具有重要的预后意义。在肿瘤细胞分裂时,TERT启动子突变导致转录增加并维持端粒长度。脑膜瘤中TERT启动子突变与病变级别较高和进展时间较短相关,胶质母细胞瘤存在TERT启动子突变患者的总生存期较短,并独立于IDH突变。伴有TERT启动子突变的脊索瘤患者10年生存率比未发生突变的患者高,即具有TERT启动子突变的脊索瘤患者的临床结果较好,建议进一步研究脊索瘤中TERT启动子状态的临床意义。


3.脊索瘤中存在不同程度表皮生长因子受体(EGFR)的表达;一项160例患者的研究中,使用免疫组织化学法(IHC)发现69%的患者表达EGFR。在体外使用EGFR抑制剂tyrphostin抑制U-CH1脊索瘤细胞系的EGFR,可以干预其增殖。使用EGFR小分子抑制剂erlotinib可以抑制动物模型中来源于人的脊索瘤移植瘤的增殖。根据上述研究,在临床开展EGFR抑制剂,包括西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等治疗脊索瘤有一定的意义。


4.血小板衍生生长因子受体(PDGFR)是脊索瘤基因组学靶点之一。一项研究报告18例脊索瘤均有PDGFRB表达,以及PDGFRA和KIT弱表达。PDGFRB表达与斜坡脊索瘤对硬膜穿透力增加以及预后差有关。鉴于PDGFRB在脊索瘤中表达增加,有研究者在6例晚期脊索瘤患者中应用甲磺酸伊马替尼治疗,其疗效的客观有效率为0%。目前正在研究联合放疗用于高危脊索瘤患者的安全性。


5.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)编码p16,是已知的抑癌基因,在脊索瘤中发现CDKN2A明显缺失,CDK4/6特异性抑制剂palbociclib可致肿瘤细胞生长抑制。


6.转录组的功能格局常由RNA-Seq分析阐述。Bell等报告14例颅底脊索瘤,使用RNA-Seq分析发现222个与癌症相关的转录组,包括T、LMX1A、ZIC4、LHX4和HOXA1的上调,同时揭示脊柱和颅底脊索瘤部位特异性转录组。经免疫组化证实,颅底脊索瘤富集LMX1A,脊柱脊索瘤富集SALL3。对斜坡脊索瘤和骶骨脊索瘤细胞系的RNA表达分析发现,斜坡脊索瘤细胞系中,HOXA10蛋白水平缺如或非常低,而骶骨细胞系中HOXA10蛋白表达水平很高,表明脊索瘤部位与独特的肿瘤生物学机制有关。


7.使用质谱分析比较原发和复发脊索瘤样本的蛋白质组学特征发现,复发脊索瘤样本中有359个蛋白具有独特的表达。免疫组化证实,活化的白细胞细胞粘附分子(ALCAM或CD166)表达增加。与原发脊索瘤样本相比,复发性脊索瘤具有更高的α烯醇化酶(ENO1)、丙酮酸激酶M2(PKM2)和gp96的表达。单变量分析显示,ENO1和PKM2与无进展生存相关,但多变量分析无显著意义。


8.脊索瘤表观遗传生物标记物进行系统的研究,可以为靶向治疗提供新的靶点。表观遗传机制,包括DNA甲基化和非编码RNA(miRNA)的转录后基因调控。抑癌区启动子高甲基化导致转录沉默,并促进癌症发生。Rinner等研究10个脊索瘤样本的DNA甲基化,确定9个高/低甲基化区:C3、XIST、TACSTD2、FMR1、HIC1、RARB、DLEC1、KL和RASSF1。与正常髓核样本相匹配的另26个脊索瘤DNA甲基化证实存在癌症特异性高/低甲基化区。MGMT启动子在无复发斜坡脊索瘤中未发生甲基化,但在部分复发的斜坡脊索瘤中发生甲基化占26.7%。


几种调节基因功能的候选miRNA表达水平与脊索瘤的临床预后相关:miR-219-5p与肿瘤大小和复发有关;miR-1273-3p与肿瘤侵袭及无复发生存相关;miR-155与疾病分期、转移和临床预后相关;miR-140-3p与复发和肿瘤侵袭相关。miRNA与肝细胞生长因子及其酪氨酸激酶(c-MET)受体在脊索瘤存在潜在相互作用已经形成共识。Bayrak等对miR-31进行功能分析,发现miR-31有凋亡脊索瘤细胞的作用,其表达与c-MET表达下调相关。其它研究也证实miR-31-5p过表达与c-MET表达下降有关,激活PI3K/AKT信号通路的miR-1和miR-34a表达与c-MET表达呈负相关,并影响脊索瘤的临床预后。


9.检查点抑制剂pembrolizumab和pembrolizumab对脊索瘤的免疫治疗临床试验正在开展。免疫组化法研究发现,54例脊索瘤标本中,程序性死亡-1配体(PD-L1)阳性的比例为68.5%;PD-L1仅在肿瘤浸润淋巴细胞中表达,是局部无复发生存率(HR=0.298)和总生存率(HR=0.188)的独立预后标志物。一组分析组织芯片的78个脊索瘤样本中,94.9%样本的PD-L1阳性。


结论



总之,初步研究表明,脊索瘤独特的生物学机制与肿瘤位于颅底、脊柱和骶骨相关。对脊索瘤的基因组驱动因素的认识已取得很大的进展。但在脊索瘤基因组、外显子组、转录组、蛋白质组等对患者临床表现、治疗和生存预后的影响,还有许多未解决的问题,有待进一步研究。

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